images/itjem/Logo_ITJEM-SIMEU.png
Category: Original Article

La terapia antibiotica empirica ragionata: un approccio mirato e precoce nel paziente settico

M. Crapis e coll.

 

 

 

Introduzione

Il paziente in situazione di sepsi o di shock settico deve essere considerato a rischio di rapido peggioramento se non viene applicata una tempestiva ed aggressiva terapia antibiotica. I batteri patogeni responsabili di quadri di sepsi andrebbero raggruppati in sottogruppi a seconda dell'ospite infetto e del quadro clinico provocato, in modo da evitare la sovraesposizione a farmaci antibatterici o l'utilizzo di terapie scarsamente efficaci per il paziente nel breve periodo.
Emerge chiaramente, infatti, la necessità di un'ampia copertura (ragionevolmente, la più ampia possibile) per la salvaguardia del paziente, ma deve essere altrettanto importante un'ottica di "ecologia" ed "economia" nell'uso dell'antibiotico, la cui sovraesposizione lo può rendere inefficace in un tempo sorprendentemente breve (lezione che purtroppo è stata dolorosamente imparata con i fluorochinolonici nelle infezioni urinarie).
La letteratura, sebbene non abbia ancora prodotto delle linee guida vere e proprie per l'approccio al paziente infettivo critico in dipartimento di emergenza, specie per le prime ore, permette però di identificare dei fattori di rischio più o meno importanti per la colonizzazione, e quindi l'infezione, da batteri atipici in un determinato paziente, a seconda del quadro clinico prospettato. Di seguito elenchiamo i principali tra questi fattori di rischio, quelli che si ritrovano più spesso in letteratura e quindi quelli su cui è probabilmente più opportuno focalizzarsi nel cercare un bilancio tra efficacia del trattamento e stewardship antibiotica.
I "big killers", i batteri resistenti e letali in questo setting di criticità sono da ricercarsi nello stafilococco aureo meticillino-resistente (MRSA), nei produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL, in particolare ceppi di Escherichia Coli) e nello Pseudomonas Aeruginosa. Questi batteri sono tipicamente associati alla permanenza in strutture ospedaliere e/o alle pregresse terapie antibiotiche, ma vi possono essere altre situazioni in cui è indicato, e spesso estremamente vantaggioso, pensare precocemente ad un loro coinvolgimento.

Principali fattori di rischio per MRSA

  1. Pregressa colonizzazione e/o infezione da MRSA (negli ultimi 12 mesi).
  2. Emodialisi e dialisi peritoneale.
  3. Paziente portatore di CVC e cateteri vascolari a permanenza.
  4. Multipli cicli di terapia antibiotica (es: almeno 5-10 giorni negli ultimi 30 in particolare con fluorochinolonici).

Principali fattori di rischio per ESBL

  1. Pregressa colonizzazione e/o infezione da ESBL (negli ultimi 12 mesi).
  2. Prolungata ospedalizzazione (mediana di 10 giorni), in particolare in UTI, RSA, hospice ed in reparti ad alta endemia.
  3. Multipli cicli di terapia antibiotica (almeno 5 giorni negli ultimi 30 in particolare con FQ, cefalosporine e betalattamici protetti).
  4. Cateteri vescicali a permanenza.

Principali fattori di rischio per Pseudomonas Aeruginosa

  1. Pregressa colonizzazione e/o infezione da Aeruginosa (negli ultimi 12 mesi).
  2. Multipli cicli di terapia antibiotica (almeno 5 giorni negli ultimi 30 in particolare con FQ).
  3. Anatomia polmonare sovvertita con infezioni ricorrenti (es: bronchiectasie).
  4. Fibrosi cistica.
  5. Prolungato utilizzo della terapia steroidea.
  6. Diabete mellito non controllato, specie se in quadro di scompenso diabetico e/o piede diabetico.
A questi batteri sono da aggiungere i batteri multi-resistenti (Multi-drug reststant o MDR), microorganismi sottoposti ad elevata pressione di selezione evolutiva che possono raccogliere resistenze contemporanee a diversi farmaci e che purtroppo cominciamo a trovare sempre più spesso, soprattutto in setting di lungodegenza o terapia intensiva.

Paziente immunodepresso

Un altro fattore di rischio importante di cui tenere conto è l'immunodepressione dell'ospite. I criteri per definire un paziente immunodepresso variano a seconda delle linee guida, ma quelli che sono più largamente accettati (e che dimostrano un effettivo aumento dell'incidenza di infezione grave da batteri atipici) sono i seguenti:
  1. Paziente HIV sieropositivo in fase avanzata (CD4 < 200/microL).
  2. Paziente sottoposto a trapianto di midollo e/o organo solido.
  3. Trattamento chemioterapico entro i precedenti 60 giorni.
  4. Terapia steroidea (prednisone 20mg/die ed equivalenti) da almeno 6 settimane.
  5. Neutropenia persistente (sotto i 1500/microL).

Modalità di somministrazione degli antibiotici

Vale la pena ricordare ancora come gli antibiotici si dividano in due categorie.
Da una parte i tempo-dipendenti (le penicilline sono l'esempio più classico) in cui è necessario che una data concentrazione di antibiotico permanga nel sangue e quindi nel sito di infezione per il maggior tempo possibile, rendendo necessaria una somministrazione bimodale che contempli una dose da carico (indipendente dall'attività degli emuntori) ed una successiva ripartizione della quantità totale di farmaco che ne permetta le minime variazioni possibili di concentrazione (fino all'infusione continua).
Dall'altra, i farmaci concentrazione-dipendenti (tipicamente i fluorochinoloni e gli aminoglicosidi) che hanno un effetto legato alla massima concentrazione raggiungibile, e quindi si giovano di sommininistrazioni di alti dosaggi che vengono poi ripetuti a scadenze man mano più distanziate al calare della funzione emuntoria.

Allergia ai betalattamici

Un'ultima considerazione a riguardo di una delle classi di farmaci più frequentemente chiamata in causa dal punto di vista allergico. Essendo le penicilline un caposaldo della terapia antibiotica nel paziente settico, è buona norma, se possibile, evitare di bollare come allergici pazienti che riferiscano una qualunque reazione al farmaco in precedenza. La diarrea e una certa dispepsia sono effetti avversi comuni nell'utilizzo dell'amoxicillina protetta, ma non sono da considerarsi reazioni allergiche. Anche il vomito o altre reazioni minori potrebbero essere ignorate (anche considerando il setting di stretto monitoraggio in cui i farmaci potenzialmente allergenici verrebbero somministrati).
Per quanto riguarda la possibile cross-reazione tra penicilline e cefalosporine, diversi studi hanno messo in luce bassissime probabilità. Vale la pena segnalare come un'allergia alle vecchie penicilline possa causare reazioni alle aminopenicilline in meno del 2% dei casi, mentre curiosamente sia crossreattiva in circa il 3% dei casi considerando le cefalosporine (principalmente le più antiche). Tutte le allergie ai betalattamici non precludono l'utilizzo dei carbapenemici, cui si assistono cross-reazioni in meno dell'1% dei casi. Per quanto concerne i monobattami, si segnala la sola cross-reazione tra aztreonam e ceftazidime.

Schemi di terapia

Nella presente pubblicazione si è scelto di non presentare schemi preconfezionati di terapia antibiotica mirata alle diverse tipologie di pazienti e di sospetto di localizzazione dell’infezione, in quanto tali schemi devono essere elaborati sulla base dei dati epidemiologici e di resistenza analizzati e discussi a livello locale (regionale o di azienda/ospedale). Si è ritenuto utile fornire in appendice uno schema sinottico relativo alla modalità di somministrazione dei principali antibiotici.
 

Farmaco

Dose da carico

Posologia

Adattamento

Amikacina

NON CARICO

15-20mg/Kg ogni 24h

CrCl>80ml/min

   

12mg/Kg ogni 24h

CrCl 60-80ml/min

   

7,5mg/Kg ogni 24h

CrCl 40-60ml/min

   

4mg/Kg ogni 24h

CrCl 30-40ml/min

   

7,5mg/Kg ogni 48h

CrCl 20-30ml/min

   

4mg/Kg ogni 48-72h

CrCl 10-20ml/min

   

7,5mg/Kg ogni 48h + 3,25mg/Kg AD

Emodialisi

   

7,5mg/Kg ogni 24h

CVVH

Amoxicillina / Clavulanato NON CARICO 2gr ogni 6 ore CrCl>50ml/min
   

1gr ogni 6 ore

fino a 250-500mg ogni 8-12 ore

CrCl 10-50ml/min
    250-500mg ogni 24h CrCl <10ml/min o emodialisi
    - CRRT

Ceftarolina

NON CARICO

600mg da infondere in 60 min ogni 12 ore

CrCl>50ml/min

   

400mg da infondere in 60 min ogni 12 ore

CrCl 30-50ml/min

   

300mg da infondere in 60 min ogni 12 ore

CrCl 15-30ml/min

   

200mg da infondere in 60 min ogni 12 ore

CrCl <15ml/min

   

-

CRRT

Ceftazidime

2gr in due ore

6gr da infondere in 24 ore in IC

CrCl>50ml/min

   

4gr da infondere in 24 ore in IC

CrCl 30-50ml/min

   

2gr da infondere in 24 ore in IC

CrCl 10-30ml/min

   

2gr da infondere in 24-48 ore in IC

CrCl <10ml/min

   

2gr da infondere in 24-48 ore in IC + 1gr AD

emodialisi

   

1-2gr da infondere in 12-24 ore in IC

CRRT

Ceftriaxone

NON CARICO

2gr ogni 24 ore

-

   

2gr ogni 12 ore

Infezioni SNC

Ceftolozane / Tazobactam

NON CARICO

1000/500mg da infondere ogni 8 ore in 60min

CrCl>50ml/min

   

500/250mg da infondere ogni 8 ore in 60min

CrCl 30-50ml/min

   

250/125mg da infondere ogni 8 ore in 60min

CrCl <30ml/min

 

carico 500/250

100/50mg ogni 8 ore da infondere post dialisi

emodialisi

Ciprofloxacina

NON CARICO

400mg ev ogni 8ore

CrCl>30ml/min

   

200-400mg ev ogni 12-24ore

CrCl<30ml/min

   

400mg ogni 24 ore

emodialisi

   

200-400mg ogni 12 ore

CRRT

Clindamicina

NON CARICO

600mg ev ogni 6ore

-

Daptomicina

NON CARICO

8-10mg/Kg da infondere in 20 min ogni 24 ore

CrCl>30ml/min

   

8-10mg/Kg da infondere in 20 min ogni 48 ore

CrCl<30ml/min

   

8-10mg/Kg da infondere in 20 min ogni 48 ore + 50% della dose AD

emodialisi

   

8-10mg/Kg da infondere in 20 min ogni 48 ore

CRRT

Gentamicina

NON CARICO

3mg/Kg in monosomministrazione ogni 24 ore

CrCl>30ml/min

   

3mg/Kg in monosomministrazione ogni 48 ore

CrCl<30ml/min ed emodialisi

   

3mg/Kg in monosomministrazione ogni 24-48 ore

CRRT

Imipenem

-

1000mg da infondere in un’ora ogni 6 ore

CrCl>50ml/min

   

500-250mg da infondere in un’ora ogni 8-12 ore

CrCl 10-50ml/min e

   

500mg ogni 6 ore

CRRT

Levofloxacina (anche orale)

NON CARICO

500mg ogni 12 ore

CrCl>100ml/min

   

750mg ogni 24 ore

CrCl 70-100ml/min

   

500mg ogni 24 ore

CrCl 40-70ml/min

   

500mg ogni 48 ore

CrCl 20-40ml/min

   

250mg ogni 48 ore

CrCl <20ml/min

   

500mg ogni 48 ore

Emodialisi e CRRT

Linezolid (anche orale)

NON CARICO

600mg ogni 12 ore

-

Meropenem

2gr in due ore

1gr da infondere ogni 6 ore in IC

CrCl>50ml/min

   

500mg da infondere ogni 6 ore in IC

CrCl 25-50ml/min

   

250mg da infondere ogni 6 ore in IC

CrCl 10-25ml/min

   

125mg da infondere ogni 6 ore in IC

CrCl <10ml/min

   

500mg da infondere ogni 6 ore in IC

CRRT

Meropenem HD

2gr in due ore

1,5gr da infondere ogni 6 ore in IC

CrCl>50ml/min

Piperacillina / Tazobactam

4.5gr in due ore

18gr in IC

CrCl>50ml/min

   

9gr in IC

CrCl 20-50ml/min

   

6.75gr in IC

CrCl <20ml/min

   

6.75gr in IC + 0.75gr AD

Emodialisi

   

13.5gr in IC

CRRT

Telavancina

NON CARICO

10mg/Kg ogni 24h

CrCl>50ml/min

   

7,5mg/Kg ogni 24h

CrCl 30-50ml/min

   

10mg/Kg ogni 48h

CrCl <30ml/min

   

-

Emodialisi e CRRT

Tigeciclina

100mg

50mg ogni 12 ore

-

Vancomicina

1gr in due ore

Vd nomogramma

Vd nomogramma

 
 

Antifungini

Fluconazolo

800mg

400mg ogni 24 ore

CrCl>50ml/min

   

200mg ogni 24 ore

CrCl 10-50ml/min

Caspofungin

70mg in 60 min nelle prime 24 ore

Successivamente 50mg in 60 min ogni 24 ore

-