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Caratteristiche farmacologiche dei cannabinoidi naturali

Abstract

Natural cannabis has been used throughout history since antiquity; nowadays it is one of the most widely used recreational illicit drugs throughout the world, and its abuse showed recent increases, especially among young people. Cannabnoids are complex and still poorly known substances with many different effects and functions.

The acute psychological effects due to the main psychoactive constituent (Δ-9-tetrahydrocannabinol) are well described; its connection to chronic psychiatric and cognitive aspects, immunological and hormonal functions, and social problems is much less defined. Phytocannabinoids have a narrow range between desired effectiveness and unwanted or adverse consequences.

Laboratory screening procedures have not demonstrated to be useful to define acute intoxication: this specific diagnosis is mainly based on a clinical ground, and it is often impossible to clearly differentiate signs and symptoms due to the underlying co-occurring use of other known or emerging recreational psychoactive drugs of abuse in combination, with or without the user’s knowledge.

Regular use of cannabis may lead to dependency and to a mild withdrawal syndrome. Acute complications and drug-related Emergency Department episodes (notably intoxication, psychotic states and panic attacks) are rare, and can be usually managed with a period of observation and treated with conservative measures.

The aim of the present review is to provide a contemporary overview of the main characteristics of natural cannabinoid agonists and analogues, with special emphasis on the pharmacodynamic aspects, to facilitate the understanding of the psychotropic activity and effects, and to highlight the approach to effective management for the Emergency Physician.

Italian Journal of Emergency Medicine - Novembre 2012 Review 7 Caratteristiche farmacologiche dei cannabinoidi naturali Rodolfo Ferrari Medicina d’Urgenza e Pronto Soccorso, Policlinico Sant’Orsola - Malpighi, Azienda Ospedaliero Universitaria di Bologna Abstract Natural cannabis has been used throughout history since antiquity; nowadays it is one of the most widely used recreational illicit drugs throughout the world, and its abuse showed recent increases, especially among young people. Cannabnoids are complex and still poorly known substances with many different effects and functions. The acute psychological effects due to the main psychoactive constituent (Δ-9-tetrahydrocannabinol) are well described; its connection to chronic psychiatric and cognitive aspects, immunological and hormonal functions, and social problems is much less defined. Phytocannabinoids have a narrow range between desired effectiveness and unwanted or adverse consequences. Laboratory screening procedures have not demonstrated to be useful to define acute intoxication: this specific diagnosis is mainly based on a clinical ground, and it is often impossible to clearly differentiate signs and symptoms due to the underlying co-occurring use of other known or emerging recreational psychoactive drugs of abuse in combination, with or without the user’s knowledge. Regular use of cannabis may lead to dependency and to a mild withdrawal syndrome. Acute complications and drug-related Emergency Department episodes (notably intoxication, psychotic states and panic attacks) are rare, and can be usually managed with a period of observation and treated with conservative measures. The aim of the present review is to provide a contemporary overview of the main characteristics of natural cannabinoid agonists and analogues, with special emphasis on the pharmacodynamic aspects, to facilitate the understanding of the psychotropic activity and effects, and to highlight the approach to effective management for the Emergency Physician. Keywords: cannabis, procedures, drugs, abuse I derivati della Cannabis sativa (più comunemente nota come marijuana) sono utilizzati a scopo medico o religioso da circa 4000 anni. I cannabinoidi, sul piano classificativo, sono inclusi tra gli stimolanti del sistema nervoso centrale (SNC), nella categoria degli allucinogeni, tra i farmaci ad uso voluttuario. La cannabis, o canapa indiana, è una pianta da cui si ottengono sia la marijuana (la cosiddetta “erba”, miscuglio delle estremità fiorite pressate) che l’hashish (estratto della resina). Il l-Δ- 9-tetraidrocannabinolo (THC) ne è il principale alcaloide, il solo avente un definito carattere psicoattivo. Il contenuto in THC varia in modo considerevole da pianta a pianta; mediamente si ritrova in piccole tracce o fino all’1-2%, mentre speciali linee possono giungere sino al 4-6%. Non ne sono stati riscontrati metaboliti attivi, tranne l’11-idrossi-THC che, però, non pare fornire un contributo rilevante per l’effetto sul SNC. L’elevata liposolubilità, la diffusione e l’accumulo nei compartimenti liquidi organici, fanno sì che i metaboliti possano essere escreti anche per una settimana a seguito della singola assunzione. I recettori per i cannabinoidi, al di fuori del SNC, sono distribuiti in numerosi organi, tessuti ed apparati periferici. Il THC è in grado di attraversare la barriera placentare. L’assunzione può aversi per via inalatoria attraverso il fumo (con accumulo nel surfactante che riveste le vie aeree e conseguente elevato assorbimento), per via orale (con assorbimento lento e variabile, e maggiore durata d’azione), molto più raramente per via endovenosa, eccezionalmente per via rettale, sublinguale, transdermica o tramite gocce oculari o per aerosol. Il contenuto dei principi attivi che raggiunge il torrente ematico dipende inoltre, in gran parte, dal modo di fumare e dal quantitativo distrutto dalla pirolisi. Date le differenze riguardo alla dose, alla via di somministrazione, all’esperienza ed alle aspettative dei diversi individui, la descrizione e la discussione relative alle risposte comportamentali nel singolo soggetto possono risultare estremamente difficoltose, lacunose ed imprecise. 8 Review Italian Journal of Emergency Medicine - Novembre 2012 Il meccanismo d’azione del THC sul SNC non è perfettamente chiarito, pare si esplichi attraverso un recettore estremamente selettivo (due ne sono i sottotipi sino ad ora identificati in modo ben definito) probabilmente tramite la mediazione delle prostaglandine. Sono stati descritti anche meccanismi non recettore dipendenti. Gli effetti farmacologici del THC presentano alcune somiglianze con alcool, amfetamine, atropina, LSD, morfina o sedativi. I più comuni effetti ricercati ed ottenuti dai consumatori sono inizialmente quelli sull’umore, quali euforia ed allegria, aumento della capacità di socializzazione e della socievolezza, talora anche riso spontaneo (evidente per lo più laddove i consumatori non siano soli ma possano interagire con altri), seguiti da rilassamento e sonnolenza, con durata ed intensità degli effetti spesso condizionata dal contesto sociale e dalle altre sostanze assunte in associazione. Tra gli altri effetti iniziali del THC sono noti la compromissione della nozione del tempo e della memoria a breve termine (la cosiddetta disintegrazione temporale), la compromissione dell’attività mentale con stato di depersonalizzazione ed alterazione dell’auto-percezione (senso di estraneità ed irrealtà verso se stessi), l’aumento dell’acuità visiva (immagini più vivide), così come anche effetti sulla coordinazione motoria (in particolare riguardo al bilanciamento ed alla stabilità della stazione eretta, anche per basse dosi, più evidenti se ad occhi chiusi), sulla capacità conoscitiva e sul sensorio (riguardando tutti e cinque i sensi). Successivamente possono poi presentarsi esperienze introspettive, difficoltà di concentrazione, diminuzione della forza muscolare con tremori, instabilità, eloquio impastato, aumento dei riflessi osteo-tendinei e compromissione dell’attività motoria specializzata (ad esempio quella necessaria per la guida di un’autovettura), potenziamento e distorsione dell’attività sensoriale, sedazione, sonnolenza ed assopimento. Usualmente, la capacità di portare a compimento attività motorie semplici ed i tempi di reazione restano inalterati sino a che non si raggiungano dosi elevate; la capacità di guida è in genere alterata a dosi equivalenti a 1-2 sigarette. Sono stati anche descritti aumento dell’appetito e riduzione della pressione oculare. Tra gli effetti indesiderati ed i segni di intossicazione, oltre all’accentuarsi degli effetti sopra descritti, vanno ricordati la tachicardia (dose dipendente), l’incremento dei valori di pressione arteriosa (con possibile ipotensione ortostatica per la diminuzione delle resistenze vascolari), l’iperemia congiuntivale, la xerostomia, l’ansia, la disforia, la nausea, il vomito ed i dolori addominali. A dosi elevate si può presentare un quadro di psicosi tossica acuta con attacchi di panico, allucinazioni visive, illusioni, delirio, stati paranoici. Non si evidenziano peculiari alterazioni del diametro pupillare. Una dose letale per l’uomo non è conosciuta. Gli effetti dell’assunzione del THC per via inalatoria si manifestano quasi immediatamente (dopo 2-3 inalazioni), con picco a circa 20 minuti, e completa scomparsa a circa 3 ore dall’ultima inalazione. Il massimo degli effetti, quando assunto per via orale, si ha a 3-4 ore dall’ingestione, con durata di 6-8 ore. In caso di utilizzo frequente e prolungato di THC, nonché di esposizione a dosi elevate, è stata documentata la comparsa di una forma di tolleranza (probabilmente imputabile ad adattamenti funzionali o farmacodinamici del SNC) e di una blanda dipendenza fisica con sindrome da astinenza per il ricorso a dosi estremamente elevate. I sintomi da astinenza compaiono usualmente a circa 48 ore dalla sospensione, comprendono stato di irritabilità ed irrequietezza, ansia, insonnia ed aggressività, e spesso vanno incontro a completa risoluzione nell’arco di alcune settimane. Riguardo agli altri rischi per la salute, sono stati descritti in particolare la cosiddetta sindrome amotivazionale (con apatia, indolenza, perdita di interesse per la scuola ed il lavoro, ed ingresso nella cultura della droga e nella mentalità che ne è propria) per cui comunque il rapporto causa effetto è ad oggi ben lungi dall’essere definito. Dubbia, per quanto estesamente discussa e tuttora dibattuta, è anche la correlazione causa-effetto con la schizofrenia. Sono stati documentati danni simili a quelli connessi al fumo di tabacco, quali asma bronchiale, bronchite cronica, broncospasmo e broncostenosi, metaplasia a cellule squamose nelle vie aeree con incremento del rischio di cancro, aumento della carbossiemoglobina, aumento del rischio di angina pectoris; in alcuni studi è stata riscontrata riduzione del testosterone ematico con oligospermia, dismenorrea ed alterazioni del ciclo mestruale; Italian Journal of Emergency Medicine - Novembre 2012 Review 9 tuttora dubbi sono gli effetti sul feto. Una recente revisione sistematica della letteratura (BMJ 2012;344:e536 doi: 10.1136/bmj.e536) ha dimostrato l’associazione tra assunzione acuta di cannabis ed il rischio (raddoppiato) che si verifichi un incidente stradale con conseguenze rilevanti (danno severo, morte) La somministrazione a scopo terapeutico dei cannabinoidi trova indicazione per gravi forme di nausea e vomito, in particolare quando indotte da agenti chemioterapici antitumorali, per cui sono stati approvati alcuni omologhi, ed altri sono stati indicati negli stessi pazienti a scopo antidolorifico, antispastico o anticonvulsivante; ne è stata anche dimostrata la capacità di ridurre la pressione intraoculare dopo assunzione per os; ne va comunque valutata e meglio definita l’efficacia rispetto alla terapia standard. Vi sono dati anche riguardo l’utilizzo per il trattamento di ipo-anoressia, psicosi, depressione, spasticità nella sclerosi multipla, disturbi del sonno, neuropatie croniche, asma bronchiale, dolore neoplastico o neuropatico, tossicodipendenze, ecc. L’indice terapeutico risulta in ogni caso piuttosto ristretto. Per la gestione ed il trattamento dell’intossicazione acuta sono opportuni: una valutazione complessiva medica e psichiatrica, l’osservazione clinica, il monitoraggio dei parametri vitali di base; possono essere somministrate, a scopo sintomatico, benzodiazepine per os, intramuscolo o endovena. Non vi è evidenza che altri tipi di valutazione o forme di trattamento possano essere efficaci e sortire effetti benefici sull’esito. Bibliografia di riferimento A. Goodman Gilman, L.S. Goodman, A. Gilman. Le basi farmacologiche della terapia. Editoriale Grasso. W. Hall, L. Dagenhardt. Adverse health effects of non-medical cannabis use. Lancet 2009;374:1383-91. R.A. Harvey, P.C. Champe. Farmacologia. Zanichelli Editore. B.G. Katzung. Farmacologia Generale e Clinica. Editore Piccin. A.R. Winstock, C. Ford, J. Witton. Assessment and management of cannabis use disorders in primary care. BMJ 2010;340:c1571 doi: 10.1136/bmj.c1571.

 

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